IMPLICACIÓN CLÍNICA DE LA FARMACORRESISTENCIA PARA EL MANEJO DE H. PYLORI

Helicobacter pylori es una bacteria gramnegativa en forma de espiral, y es una de las causas más comunes de infecciones bacterianas crónicas en todo el mundo. Se ha demostrado que la infección por H. pylori está asociada etimológicamente con gastritis crónica, úlceras pépticas, linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa gástrica (MALT) y adenocarcinoma gástrico.2

Las terapias de erradicación han evolucionado desde que se cultivó H. pylori por primera vez hace 40 años. Al principio, se apreció que los antimicrobianos individuales tenían tasas de erradicación muy bajas, pero que las terapias combinadas tenían más éxito.1

En la década de 1990, los inhibidores de la bomba de protones también se incluyeron porque se descubrió que la supresión del ácido aumenta las tasas de erradicación del H. pylori, además de beneficiar la cicatrización de las úlceras.2

Las terapias disponibles actualmente reflejan los resultados de muchos ensayos clínicos que se han realizado sin tener en cuenta las pruebas de susceptibilidad. Las tasas de éxito de estas terapias son variables en todo el mundo, lo que refleja diferencias en el cumplimiento de la población, farmacocinética y susceptibilidad a los antimicrobianos.1

PREVALENCIA DE LA INFECCIÓN POR H. PYLORI

La prevalencia mundial de la infección por H. pylori varió ampliamente del 18,9% al 87,7%, con un estimado de 4400 millones de personas infectadas en todo el mundo en el año 2015. Las regiones con la prevalencia más alta de H. pylori fueron África (70,1%) y América del Sur (69,4%), mientras que Oceanía (24,4%) y Europa Occidental (34,3%) tenían la prevalencia más baja, siendo Nigeria (87,7%) el país con mayor prevalencia de infección por H. pylori, y Suiza (18,9%) el país con menor prevalencia.2

Los factores que afectan la prevalencia de la infección son la edad, origen étnico y el nivel socioeconómico. La prevalencia aumentó gradualmente con la edad desde los adolescentes (10–30%) hasta los ancianos (40–60%) y también varió entre los grupos étnicos.2

TASAS MUNDIALES DE RESISTENCIA ANTIMICROBIANA

Existen varias revisiones y metaanálisis recientes que evalúan las tasas de resistencia de H. pylori a los antimicrobianos que se utilizan comúnmente en los regímenes de erradicación. Aunque la disponibilidad y calidad de dichos datos es muy variable y es escasa o inexistente para algunas regiones, la tendencia general ha sido un aumento constante en la resistencia a claritromicina, levofloxacino y metronidazol durante las últimas cuatro décadas desde que la resistencia de H. pylori fue reconocida por primera vez.1

Para la claritromicina, se ha informado que las tasas de resistencia van desde el 0% en Gambia, Etiopía, Canadá y Bután hasta el 96% en Australia. Por otro lado, la resistencia al metronidazol es tan baja como del 1% en Islandia al 100 % en la India. A nivel mundial, las tasas de resistencia a levofloxacino varían del 0% al 66%. Entre 2006 y 2016, los datos muestran un aumento progresivo de las tasas de resistencia tanto a la claritromicina como al metronidazol del 15% al 23% en Europa y del 4% al 14% en la región del Pacífico occidental.1,2

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MECANISMOS MOLECULARES DE FARMACORRESISTENCIA

La resistencia antimicrobiana de H. pylori surge principalmente de cambios genéticos, que modifican los objetivos de los fármacos o interrumpen la activación del fármaco dentro de la célula, lo que da como resultado la resistencia a los antimicrobianos. En cepas resistentes de H. pylori, los cambios genéticos observados generalmente ocurren cromosómicamente.1,2

• RESISTENCIA A LA CLARITROMICINA: Los macrólidos como la claritromicina inhibe el crecimiento bacteriano al interferir con la síntesis de proteínas al unirse a la subunidad ribosomal 23S. La gran mayoría de la resistencia a la claritromicina se ha atribuido a una mutación puntual de transición A a G en la posición 2143 (A2143G) o una mutación A a G o C en la posición (A2142G/C) en el gen 23S rRNA que evita que la claritromicina inhiba la síntesis de proteínas.1,2

• RESISTENCIA A LEVOFLOXACINO: Levofloxacino es una fluoroquinolona que inhibe directamente la síntesis de ADN bacteriano a través de la inhibición de la ADN girasa, que es esencial para la replicación y transcripción del ADN. Mutaciones en los genes que codifican la ADN girasa representan la mayor parte de la resistencia a levofloxacino.1

Diversos estudios observaron mutaciones puntuales en Asn-87 y Asp-91, que tuvieron un impacto crítico en la resistencia de H. pylori a levofloxacino.  Las pocas mutaciones específicas que se asocian con la mayoría de los casos de resistencia fenotípica determinan que las pruebas de resistencia molecular para levofloxacino, al igual que con claritromicina, sean un sustituto confiable de  las pruebas de cultivo y sensibilidad.1,2

RESISTENCIA AL METRONIDAZOL: El metronidazol ingresa a la célula como un fármaco a través de difusión pasiva. En el citoplasma de las bacterias, el metronidazol se convierte en su forma citotóxica por reducción intracelular. La molécula de metronidazol reducida activada se une de manera no específica al ADN, lo que conduce al daño del ADN y la muerte celular.

• RESISTENCIA A LA AMOXICILINA: La resistencia bacteriana a la amoxicilina y otras penicilinas por lo general se produce a través el aumento de la expresión de betalactamasas. Por el contrario, la resistencia a la amoxicilina en cepas de H pilory se debe principalmente a una de varias mutaciones la unión a la penicilina de la proteína de unión a la penicilina 1A, que disminuye la afinidad de la amoxicilina por su sitio de unión para inhibir la síntesis de la pared celular.1,2

TRATAMIENTO

El objetivo del tratamiento para la infección por H. pylori es una tasa de erradicación por intención de tratar de al menos el 90%. La elección del tratamiento de primera línea adecuado depende del patrón conocido o anticipado de resistencia regional a los antibióticos. El tratamiento comprende fármacos antisecretores y antibióticos. Los fármacos antisecretores de elección son los inhibidores de la bomba de protones o los bloqueadores del ácido competitivos con el potasio.2

• Inhibidores de la bomba de protones: Se unen e inhiben irreversiblemente H+, k+ ATPasa en las células parietales que bloquean eficazmente la secreción de ácido gástrico. Son metabolizados principalmente por la enzima CYP2C19.2

Un metaanálisis informó que el uso de dosis altas de IBP fue más efectivo en la erradicación de H. pylori, que el uso de IBP en dosis estándar (82% frente a 74%) La dosis alta de IBP se define como una dosis doble de 40 mg de omeprazol o equivalente.2

Esta revisión sugiere el uso de dosis de IBP dos veces al día debido a su capacidad para mantener el pH intragástrico en 4 o más durante 15,6 a 20,4 horas. Se recomiendan los IBP potentes (p. ej., esomeprazol, rabeprazol) y se debe evitar el pantoprazol debido a su potencia relativamente más baja que otros IBP. La dosis recomendada de esomeprazol o rabeprazol es de 20 a 40 mg dos veces al día.2

• Bloqueadores de ácidos competitivos con potasio: Se unen reversiblemente a iones K+ y en consecuencia bloquean H+, k+- ATPasa que inhibe la secreción de ácido. Estos fármacos tienen un inicio de acción rápido y son capaces de alcanzar niveles terapéuticos después de la primera dosis. En la actualidad, los bloqueadores de ácidos competitivos con potasio son revaprazan, vonoprazán y tegoprazan.2

• Triple terapia: La terapia triple estándar no debe usarse si la resistencia local a la claritromicina es > 15%. Un estudio demostró que la triple terapia de 14 días podría proporcionar una erradicación del 87,8%. Un estudio reveló una excelente tasa de erradicación del 100% cuando se usó la triple terapia de 14 días con dosis altas de IBP (lansoprazol 60 mg dos veces al día) en un área de baja resistencia a la claritromicina.1,2

• Terapia concomitante: Estudios previos demostraron altas tasas de erradicación (93,8%–96,4%) del tratamiento concomitante de 10 días. El registro europeo con 21 533 pacientes también notificó una alta tasa de erradicación (92,2%) de los tratamientos concomitantes de 14 días. Un estudio coreano informó que la terapia concomitante proporcionó la mejor tasa de erradicación (94,4%) en comparación con la terapia triple, sin embargo, los efectos adversos, como náuseas, vómitos y diarrea, fueron comunes.1,2

• Terapia cuádruple de bismuto: El bismuto produce un efecto antimicrobiano rápido en H. pylori y también produce efecto sinérgico con metronidazol. Se puede utilizar como terapia de primera o segunda línea. Como primera línea de tratamiento, un estudio reveló una alta eficacia de erradicación (96%). Como tratamiento de segunda línea, las tasas de erradicación fueron del 76% al 94,5%1,2

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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Argueta EA, Ho JJC, Elfanagely Y, D’Agata E, Moss SF. (2022, 23 de noviembre). Clinical Implication of Drug Resistance for H. pylori Management. (s.f.). PubMed Central (PMC). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9774604/

    

2. Aumpan N, Mahachai V, Vilaichone RK. (2022, 21 de noviembre). Management of Helicobacter pylori infection. (s.f.). PubMed Central (PMC). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9840198/

    

Este material fue revisado y aprobado por el Departamento Médico de Tecnofarma Perú.

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